Es un placer ofreceros la entrada de hoy ya que se trata de un tema que me apasiona y del que suelo hablar en algunos de los seminarios que imparto, el balance entre las rutas AMPK y MTOR. Cuando hablamos de metabolismo existen muchas dudas, el tipo de hormonas, complejos bioquímicos o enzimas que actúan en los episodios anabólicos o catabólicos crean controversia. Voy a intentar ayudaros a que entendáis mejor estos procesos.
Cada vez son más conocidas las acciones de muchos procesos derivados de la insulina, testosterona, cortisol, tipos de entrenamiento (aeróbico, anaeróbico), nutrientes, suplementos etc, que pueden interferir en el correcto funcionamiento del metabolismo.
La hipertrofia muscular, el aumento de la fuerza, el adelgazamiento o la aceleración metabólica, la biogénesis mitocondrial entre otros, se encuentran vinculados al metabolismo. Cuando hablamos de él no solo nos referimos a la construcción o catabolismo de tejidos, sino al impacto que tiene el metabolismo en muchas enfermedades (procesos cancerígenos, enfermedades autoinmunes, degenerativas etc). Por eso vamos a desarrollar este post hablando de las rutas enzimáticas más específicas que se originan en el organismo a nivel metabólico. Se trata de la ruta MTOR (Objetivo mamífero de la rapamicina) y la ruta AMPK.
RUTA MTOR
Se trata de una ruta metabólica formada por un conjunto de proteínas, su nombre obedece a la definición de objetivo biológico al que se une la rapamicina. Cuando hablamos de MTOR hacemos referencia a las rutas metabólicas destinadas a controlar determinadas funciones anabólicas y fisiológicas en los mamíferos, dentro de las cuales tenemos funciones muy importantes a nivel hepático, muscular, del tejido adiposo, cerebral etc. Existe una gran variedad de patologías asociadas a desequilibrios de la ruta MTOR (diabetes, obesidad, determinados tipos de cáncer etc).La ruta MTOR funciona como un complejo sensor de nutrientes, energía o actividad bioeléctrica en el organismo, y controla la síntesis de proteína y la hiperplasia celular. La actividad de la ruta MTOR se encuentra regulada por la rapamicina, la insulina, por los factores de crecimiento derivados de la insulina, el ácido fosfatídico, determinados aminoácidos (en especial la leucina) y algunos estímulos mecanico/musculares u oxidativos.
MTOR y envejecimiento
Se ha podido observar como la inhibición de la actividad de la ruta MTOR, así como la restricción de metionina o leucina, puede aumentar la vida de determinados animales, de esa forma se descubrió que la rapamicina inhibía todo el complejo proteico de la ruta metabólica MTOR y prolongaba la esperanza de vida de los ratones. Cabe destacar que los genes vinculados a la expresión de las proteínas del complejo Mtor dan lugar a un proceso denominado Antagonismo pleiotrópico. Esto quiere decir que la activación de genes vinculados a esta ruta a lo largo de la edad joven en los seres vivos, se encuentra ligada a la hipertrofia y el crecimiento muscular, o a determinados estados de actividad energética en el organismo.
Dichos genes están vinculados con el crecimiento y la reparación de los tejidos, con lo que la activación de estos genes en la edad juvenil es beneficioso y sin embargo, la activación de los mismos genes a partir de la segunda etapa vital de los animales acorta la esperanza de vida.Es por ello que la restricción calórica o de la metionina y leucina provocan disminución de la ruta MTOR, lo que aumenta la esperanza de vida en determinadas especies de animales tal y como se ha demostrado. Por otro lado, sabemos que con el paso de los años las mitocondrias dejan de funcionar correctamente y se ha podido observar como la inhibición de la ruta MTOR favorece la biogénesis y la respiración mitocondrial al mismo tiempo que la autofagia.
Cáncer y MTOR
La activación excesiva de la ruta MTOR se encuentra unida a los procesos de iniciación y desarrollo de determinados tumores. Los más vinculados son los carcinomas de mama, próstata, pulmón, melanoma, vejiga, cerebro o riñón. Debido a que la ruta MTOR está muy vinculada a la activación por parte de la insulina, por los factores de crecimiento derivados de la insulina, o por la leucina, dietas con alta cantidad de dichos componentes pueden estar asociadas a la carcinogénesis.Sabemos que las dietas con alta carga glucémica que tienen un impacto en la insulina, acaban produciendo elevación de ésta y de la IGF-1 en plasma, lo cual genera una activación de los receptores y los complejos proteicos asociados a MTOR, que a su vez provocan la activación de oncogenes que pueden dar lugar a los primeros inicios de formación de células cancerígenas.Uno de los procesos que la oncología ha observado es el mal funcionamiento de la mitocondria a nivel de las células tumorales, de forma que la célula tiene una inhibición de la respiración oxidativa y pasa a realizar fermentación de la glucosa.
Cuando esto se produce, como consecuencia de la inactivación de la función de la mitocondria, los procesos de apoptosis tumoral (suicidio celular) se ven inhibidos.La activación de la ruta MTOR da lugar a la progresión del ciclo celular oncológico gracias a que tiene una acción directa sobre la síntesis de proteínas, de forma que se acelera el ciclo de construcción de éstas asociado a los procesos oncológicos. Por otro lado, la autofagia (que es el proceso por el cual el organismo activa el sistema inmunológico lo suficiente como para detectar células cancerígenas y eliminarlas) se ve inhibida como consecuencia de la ruta MTOR.
Dentro de las funciones asociadas a la activación de esta ruta (en especial cuando la insulina se encuentra muy alta) encontramos el aumento en la produción de HIF1A, lo que da lugar a la angiogénesis y un mayor aporte de nutrientes al territorio oncológico.Un punto muy estudiado desde los años treinta es el efecto Warburg. Este episodio se observa en todas las células tumorales y hace alusión al proceso por el cual la célula sana (que tiene respiración oxidativa y utiliza la glucosa para obtener 36 moléculas de ATP) pasa a realizar una glucólisis de forma anaeróbica, obteniendo tan solo dos moléculas de ATP a través de la glucosa. Se ha observado que la activación de la ruta MTOR favorece la expresión al alza de enzimas vinculadas con la glucólisis, como la PKM2 o la AKT2.
MTOR y patologías neurodegenerativas
En los últimos años ha surgido una evidencia entre el vínculo de la hiperactividad del complejo proteico MTOR con patologías neurodegenerativas como el alzheimer, parkinson, epilepsia o incluso con enfermedades raras como la esclerosis tuberosa o la enfermedad de Huntington. El hecho de que la hiperactividad de la ruta MTOR genere una hiperexpresión de las proteínas, ha permitido saber que cuando este complejo se encuentra muy activado existe mayor depósito de placas de Beta-amiloide u ovillos neurofibrilares en la enfermedad de alzheimer.
Varios estudios han demostrado que la inhibición de la ruta MTOR permite que se active la ruta autofágica para eliminar los depósitos de Beta-amiloide y la mejoría de los síntomas vinculados a esta patología neurodegenerativa.Cuando los complejos MTOR se encuentran muy activados existe mayor probabilidad de sufrir enfermedades por depósito de proteínas, lo cual puede afectar seriamente a la neuroplasticidad y tener conscuencias muy negativas en el aprendizaje y en la memoria.
De ahí que con el paso del tiempo, el exceso de comida (en especial hidratos de carbono de alta carga glucémica o incluso dietas con alta cantidad de proteína que genere un impacto en la insulina circulante) incida en la hiperactividad de la ruta MTOR y la glicación de proteínas, lo que de lugar al Beta-amiloide. Por eso al alzheimer se le denomina cada vez con más frecuencia la diabetes tipo3, por su vínculo con la hiperinsulinemia crónica.
MTOR y deporte
Es conocida la vinculación entre la activación del complejo MTOR, la necesaria síntesis de proteína muscular y la hipertrofia del músculo esquelético en los seres humanos ante la respuesta del ejercicio y la ingesta de determinados aminoácidos. Es importante conocer que ante cualquier tipo de lesión o la necesidad de regenerar masa muscular (por ejemplo tras una cirugía o un accidente traumatológico) es necesario tener activa la vía MTOR para generar rápidamente proteínas y tejido muscular. Por tanto, para evitar la caquexia producida por la actividad física, el envejecimiento, por una convalecencia larga en cama etc, es fundamental estimular la ruta MTOR de forma adecuada para la fabricación de la masa muscular.A nivel deportivo podemos estimular esta ruta y conseguir la activación de masa muscular a través de la entrada de glucosa vía insulina, a través de los factores de crecimiento similares a la insulina, a través de aminoácidos (en especial la leucina) y a través de la inhibición de la autofagia.
RUTA AMPK
Es la ruta compuesta por el complejo enzimático destinado a actuar como sensor energético fisiológico en el organismo. Se encarga de detectar la deficiencia de ATP y de energía y de poner en marcha los mecanismos necesarios para obtenerla. La activación de AMPK tiene efectos a largo plazo en cuanto a la expresión de genes, síntesis de proteínas y el resto de funciones metabólicas del organismo. Éstas pueden ser la síntesis y la secreción de insulina por parte del páncreas o determinadas funciones en el hipotálamo y en la hipófisis. De la misma forma, AMPK se encuentra vinculada a procesos de obesidad, diabetes, inflamación o cáncer.
Activadores de la AMPK
- El estrés celular
Todo proceso que implique una disminución en las concentraciones de ATP y un aumento de las de AMP, así como aquellos que generen estrés celular (por tóxicos metabólicos o inflamaciones), puede producir un aumento en la ruta AMPK. Igualmente, procesos estresantes para la célula como pueden ser la hipoxia, isquemia, o el aumento excesivo de los radicales libres a través del estrés oxidativo o la deprivación de glucosa, también pueden implicar una aceleración de la actividad en la ruta AMPK.
- Ejercicio físico
El ejercicio físico (normalmente de alta intensidad) provoca un aumento en la actividad de la ruta AMPK en un intento de obtener ATP. De esta forma, cuando el ejercicio da lugar a la activación de la AMPK, provoca a su vez la activación de las rutas metabólicas destinadas al catabolismo para reponer los niveles de ATP en el organismo. Por ello, si la AMPK está activada gracias al ejercicio, se obtiene un aumento en la oxidación de los ácidos grasos yde la sensibilidad a la insulina.
- Medicamentos y principios activos
Existe una alta evidencia de cómo la ruta AMPK puede activarse a través de la Metforfina o la Tiazolidinediona, que son medicamentos que se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo2 y para mejorar la sensibilidad a la insulina. Sabemos que estos fármacos activan la ruta AMPK y todos los procesos positivos derivados como la autofagia, la modulación del sistema inmunológico o el descenso de peso. Cabe destacar que también encontramos otro tipo de principios activos como la epigalocatequina (EGCG), la cafeína, la curcumina, resveratrol o el ácido alfa-lipoico; todos ellos han resultado ser productos que activan la ruta AMPK.
Funciones de la AMPK en el organismo
- AMPK y función hepática
La activación de la ruta AMPK a nivel hepático actúa como un sensor del estado energético, de forma que se pueda regular la homeostasis de las concentraciones de glucosa y lípidos a través de la activación o inhibición de determinados genes. A nivel hepático la AMPK se activa por diferentes estímulos fisiológicos como pueden ser el ejercicio de alta intensidad, los ayunos (tanto alargados como intermitentes), o la carencia de ATP, energía o glucosa en los músculos.Respecto al ayuno, a partir de las 10-12 horas de realización, se produce una disminución en los niveles de ATP, por lo que acontece una activación a nivel hepático de la enzima AMPK para intentar compensar la demanda energética en el organismo. En ese momento aparece una inhibición en la síntesis de ácidos grasos, de ahí que una activación de la AMPK puede ser una buena herramienta para mejorar el denominado hígado graso. Como consecuencia de esta activación se produce una inhibición en cuanto a la lipogénesis y la glucogenosíntesis hepáticas. Una vez la persona volviese a comer, ese exceso de comida (en especial de hidrato de carbono) inactivaría a la ruta AMPK y permitiría que se restableciesen las rutas anabólicas destinadas a la síntesis de ácidos grasos, de proteínas y de glucógeno.
- Resistencia a la insulina y AMPK
La resistencia a la insulina se encuentra muy vinculada a la resistencia de los receptores periféricos a nivel muscular. El músculo en reposo es responsable del metabolismo del 20% de glucosa, algo que se dispara hasta el 80% en condiciones de realización de ejercicio físico. Esto quiere decir que el metabolismo de la glucosa y la insulina está directamente relacionado con la actividad muscular y los receptores periféricos a la insulina de la musculatura.Cabe destacar que cuando estamos ante una resistencia a la insulina, existe una disminución del metabolismo de la glucosa de entre un 35-40% menos en relación a individuos sin este tipo de síndromes.
El 90% de la disminución de la captación de glucosa es debido principalmente a un menor uso a nivel muscular.La resistencia a la insulina a nivel muscular se encuentra muy vinculada a la disminución de la ruta AMPK. Por tanto, este es uno de los mecanismos por los cuales la persona puede desarrollar resistencia a la insulina y diabetes tipo2.
Es importante en los pacientes que sufren todos los síndromes metabólicos derivados de este proceso, que intenten realizar una activación de la ruta AMPK. Lo podemos conseguir con ácido alfa-lipoico, berberina, cromo, fármacos sensibilizadores a la insulina y activadores de la AMPK (como la metformina o la pioglitazona), o con ayunos intermitentes y ejercicio de alta intensidad.
- AMPK y obesidad
La ruta AMPK es uno de los principales complejos enzimáticos que regulan el balance energético. Su actividad juega un rol muy importante en la regulación de la lipogénesis, la lipólisis y la oxidación de los ácidos grasos en los adipocitos. Todo proceso que produzca una activación de la AMPK (como una disminución de la ATP o de la glucosa en plasma, el ayuno intermitente o ejercicio de alta intensidad) provoca un descenso de la lipogénesis (nueva formación de triglicéridos en los adipocitos) y promueve una inducción en la capacidad de oxidar los ácidos grasos a nivel mitocondrial.
Actualmente se considera al tejido adiposo como un órgano endocrino totalmente involucrado en los procesos de homeostasis energética del organismo, de ahí que la leptina (que es una hormona liberada por los adipocitos) sea una hormona crucial vinculada al equilibrio metabólico. La leptina se encarga de regular el apetito y la saciedad en las personas, de forma que cuando existe una nutrición adecuada y balanceada la leptina es liberada por parte del adipocito y activa receptores en el hipotálamo que hacen que notemos saciedad y dejemos de comer. Igualmente, se ha observado que cuando una sensibilidad a la leptina es correcta, dicha hormona es capaz de activar directamente la ruta AMPK en el músculo para promover la oxidación de los ácidos grasos.
- AMPK y corazón
Cuando la demanda de ATP es elevada en el corazón, es importante saber que la correcta actividad de la AMPK es fundamental para el buen desarrollo y bienestar de este músculo. La activación de esta ruta a nivel cardíaco promoverá un mejor metabolismo oxidativo mitocondrial, dicha activación también facilitará el transporte de la glucosa al interior de las células cardíacas mediante el óxido nítrico, lo cual permite que se incremente la energía y se inhiban los procesos de apoptosis y necrosis que se pueden producir ante estados de isquemia o carencia de oxígeno cardíaco.
- AMPK y funcionalidad del eje hipotalámico
La actividad de la ruta AMPK es crucial para el correcto desarrollo de las células neuronales. Por otro lado, esta ruta se encuentra vinculada a la ingesta energética, el peso corporal y a la regulación de las señales orexigénicas y anorexigénicas en el hipotálamo. Cuando una persona se encuentra en ayuno o han pasado más de 12 horas desde el inicio del mismo, la ruta AMPK empieza a producir una actividad mayor a nivel de las regiones hipotalámicas, lo que resulta en una señal orexigénica para estimular la búsqueda e ingesta calórica.Esto hace que cuando un individuo realiza un ayuno de aproximadamente 12 horas, las señales orexigénicas den lugar a actividades neoglucogénicas como la liberación de hormona de crecimiento, catecolaminas (adrenalina, noradrenalina), glucagón , T3 o cortisol que permiten acelerar la quema de grasa en la búsqueda de una nueva formación de moléculas de glucosa. Evidentemente este proceso tendrá un efecto positivo en cuanto al control de las concentraciones de glucosa e insulina en plasma, de ahí que pueda ser beneficioso para el control metabólico en los diabéticos tipo2 o pacientes con resistencia a la insulina.
- AMPK y cáncer
La genética del cáncer ha sido investigada durante muchas décadas y existen pruebas en las que se asocia la expresión de los oncogenes al metabolismo celular y la regulación bioenergética de la célula. Durante mucho tiempo se intentó realizar la búsqueda de determinados oncogenes que fueran responsables del inicio y la evolución de los tumores, sin embargo, cada vez es más visible que la teoría de los oncogenes se queda coja y encontramos mayor evidencia de que el desarrollo tumoral de los tejidos se encuentra ligado a un desequilbrio metabólico de los mismos.En el año 2003 se descubrió que el supresor tumoral LKB1 se encontraba mediado por la ruta AMPK. Desde entonces han aparecido estudios epidemiológicos en los que se observa como la activación de la AMPK (por ejemplo a través de la metformina) reduce la incidencia de cáncer.
Esto dio lugar al entusiasmo de muchos científicos que confían en nuevas terapias para luchar contra esta enfermedad. Se ha observado que la activación de la AMPK da lugar a una supresión del metabolismo tumoral regulando el metabolismo de la glucosa, lípidos y proteínas, y actuando sobre la inhibición de MTOR, P53, COX-2, ACC o FASN.Otros trabajos señalan que la supresión o inhibición de la ruta AMPK en los pacientes con cáncer, da como resultado una evolución mucho peor, en especial en cánceres de pulmón, colon o hígado. Sabemos que la activación de AMPK está muy vinculada a la autofagia y al mejor funcionamiento del sistema inmunitario, en especial linfocitos T CD8, lo que da como resultado una supresión tumoral muy superior. Por eso cada vez se están realizando más investigaciones en torno al equilbrio metabólico, para facilitar que se desarrolle la actividad de la ruta AMPK con el fin de favorecer la autofagia y que el sistema inmune del paciente sea capaz de luchar frente a las células tumorales.Uno de los aspectos que se ha observado en el metabolismo tumoral es la supresión en la actividad de la mitocondria, de forma que las células pasan de tener un metabolismo oxidativo a nivel mitocondrial a tener un proceso fermentativo. De esta forma, en las células tumorales no existe actividad mitocondrial. Cada vez existen más estudios que demuestran que logrando activar la ruta AMPK, se consigue reactivar a las mitocondrias e inducir a la apoptosis tumoral (suicidio celular).
- AMPK y síndrome de ovario poliquístico
Se ha observado que el ovario poliquístico, cuyos síntomas derivan de un hiperandrogenismo (mayor liberación de testosterona por parte de los ovarios), se encuentra vinculado a una resistencia a la insulina periférica en las mujeres desde la edad adolescente.Cada vez existen más tratamientos en este tipo de patologías que se realizan con sensibilizadores a la insulina, en especial con metformina o pioglitazona, ya que estos fármacos aumentan la ruta AMPK y sabemos que a través de ellos muchos de los síntomas del síndrome de ovario poliquístico remiten.
CÓMO EQUILIBRAR LAS RUTAS MTOR Y AMPK
El ser humano tiende a alabar o demonizar determinados aspectos, comportamientos o procesos fisiológicos del organismo. En el caso de las rutas metabólicas MTOR y AMPK, descubrimos altos beneficios en la actividad de ambas, pero la supresión o inhibición de cualquiera de estas dos rutas puede tener consecuencias nefastas para la salud.Un objetivo a conseguir en toda persona para lograr una buena salud y sobre todo para mantenerla a largo plazo es la homeostasis, que es el equilibrio de todas las constantes en el medio interno extracelular que favorecen que la célula se encuentre estable. Por tanto, para lograr la salud metabólica y fisiológica en el organismo debemos conseguir un equilibrio entre las rutas AMPK y MTOR.
La ruta MTOR nos va a permitir la construcción de tejidos, la expresión de proteínas, construir masa muscular, regenerar tejidos tras accidentes etc. Sin embargo, en exceso facilitará la formación de estructuras aberrantes, depósitos de proteínas en tejidos en los que no es adecuado, incluso la nueva formación de tumores tanto benignos como malignos. Por su parte, la ruta AMPK activada permite una mejor funcionalidad de las mitocondrias, tener mayor sensibilidad a la insulina y facilitará mayor oxidación tanto de las grasas como de los glúcidos.De la misma forma, la actividad de la ruta AMPK nos va a favorecer una mejor autofagia y funcionamiento del sistema inmunológico, pero su excesiva actividad puede provocar caquexia o pérdida de proteínas musculares, osteoporosis y fragilidad general del organismo. Por tanto debemos ser conscientes de que lo importante es que el organismo se encuentre equilibrado y tener activas en determinados momentos una ruta u otra.
Recomendaciones
- Ayunos intermitentes
Se trata de una técnica que nos va a permitir la activación de la ruta AMPK. Para ello debemos establecer un ayuno de 12 horas como mínimo, normalmente llegando hasta unas 14-16 horas. Con ello favoreceremos la activación de la ruta enzimática AMPK, lo que nos ayudará a ir utilizando el glucógeno hepático, ir disminuyendo los niveles de glucosa y de insulina plasmática, además de liberar hormonas neoglucogénicas como el cortisol, la adrenalina, noradrenalina, hormona de crecimiento o glucagón. Con ello permitiremos quemar y oxidar los depósitos de grasa.Por otro lado, a partir de las 12 horas de ayuno, la activación de la ruta AMPK permite una mayor actividad y biogénesis mitocondrial, así como mayor formación del factor neurotrófico-cerebral, el cual está muy vinculado a mejorar procesos neurodegenerativos.
- Comida
Salvo el entorno cercano al entrenamiento muscular o anaeróbico, es preferible que las comidas sean con proteínas, grasas e hidratos de bajo/medio índice glucémico. No obstante, las comidas en torno a los entrenamientos de pesas donde el estrés mecánico ya va a inducir a que el organismo active la ruta MTOR, deberían ser acompañadas por hidratos de alto índice glucémico y sobre todo alta carga glucémica (arroz blanco, pasta, patata etc), lo que permitirá en ese momento activar la ruta MTOR y favorecer la expresión de proteínas.
- Deporte
Recomendamos el ejercicio aeróbico (en especial en las horas en las que se está realizando el ayuno intermitente) para promover la actividad de la ruta AMPK, favorecer la actividad neoglucogénica y la dismnución de la glucosa e insulina en plasma. Sin embargo, también aconsejo realizar varias veces a la semana entrenamiento con pesas para promover la actividad de la ruta MTOR y la construcción muscular.Esto permitirá aumentar la tasa metabólica basal debido a que construyendo más masa muscular tendremos más receptores periféricos a la insulina.
- Suplementos
Encontramos suplementos que pueden favorecer la actividad de la ruta AMPK como el ácido Alfa-Lipoico, el cromo, la epigalocatequina, el resveratrol o la berberina. Tomados a primera hora de la mañana o dentro del ayuno intermitente ayudarán a una expresión de la ruta AMPK. Igualmente, existen suplementos que tomados en el entorno de las horas de entrenamiento con pesas pueden favorecer un mayor desarrollo de la ruta MTOR y más facilidad para construir masa muscular, entre ellos incluimos la leucina, Whey protein o hidratos de carbono hidrolizados que generen un pico de insulina y ayuden a una mayor expresión de la ruta MTOR.
PARA TERMINAR…
He intentado hablaros del metabolismo en su forma más íntima, las rutas AMPK y MTOR. Soy un enamorado de la comprensión fisiológica del organismo y de la forma en la que éste siempre busca balancear y equilibrar cualquier proceso con tal de favorecer los episodios homeostásicos.Si queréis manteneros saludables en vuestro día a día, promover una correcta longevidad y prevenir el envejecimiento y las patologías asociadas, debéis entender que tenemos que favorecer tanto procesos anabólicos en el organismo (MTOR) como procesos catabólicos (AMPK). Con pequeñas herramientas de las que hemos hablado, además de con una nutrición y deporte adaptados, son muchos los problemas que tendremos posibilidad de prevenir. A cambio de pequeños esfuerzos ganaremos en salud y bienestar.Y a vosotros, ¿También os enamora la comprensión fisiológica del organismo?. Si tenéis alguna duda, o queréis aportar vuestra experiencia sobre este tema, comentar acerca de ello en la caja de comentarios.Nos vemos en la siguiente publicación.
